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那個基因有六千八百個字母，容器只裝得下四千七百個

送基因的工具通常是 AAV——一種被改造過、不會致病的病毒。你把基因裝進去，讓它去感染目標細胞，把基因交付進去。它安全性紀錄好、能長期表達，是這個領域最主流的載體。

但它是一個很小的容器，能裝的 DNA 大約四千七百個鹼基。

而人類有很多重要的基因比這個大得多。其中一個叫 ABCA4，它的編碼序列約六千八百個鹼基。

ABCA4 出問題會導致 Stargardt 病：一種在青少年期就開始的遺傳性黃斑部退化，患者的中央視力會逐年消失——看得到旁邊，看不到正中間那一塊。

目前沒有核准的治療方法。

而四十年來，這個問題的標準答案一直是四個字：基因太大。

這是什麼

先講三個詞

AAV（腺相關病毒）——基因治療最常用的遞送載體。裝載量約 4.7 kb，這是一個物理上限，不是工程妥協。

內含肽（intein）——一段會把自己從蛋白質裡切出去、同時把兩邊接起來的蛋白質片段。這是自然界本來就有的分子機器，不是人造的。

蛋白質反式剪接——兩個分開合成的蛋白質半段，各帶半個內含肽；兩半相遇後，內含肽把自己切掉，並在兩個半段之間形成真正的胜肽鍵。

生活場景：兩截水管與會自己消失的接頭

想像你要把一根很長的水管，從一個很窄的門搬進房間。

管子太長，門太窄。有兩條路。

方法一：截短。 只搬一半進去。房間裡確實有半根水管了——但半根水管不能用。（這對應基因治療的既有做法之一：做「縮小版」蛋白質。有時可行，但功能通常打折。）

方法二：切成兩截，分兩趟搬進去，在裡面接起來。

問題馬上來了：怎麼接？ 如果用膠帶纏，接縫會漏水、會凸出來、水流過去會亂。你要的不是「黏在一起」，是「變成一根」。

這就是內含肽在做的事。

在兩截水管的端頭，各裝一個特殊接頭。兩截靠近之後，接頭會自動咬合、把兩截焊接成一體，然後接頭本身脫落消失。

最後你得到的是一根完整的、無縫的水管——看不出來它曾經是兩截。

第四步那條是完整的原生蛋白質，不是縮小版、也不是拼接版 ——內含肽把自己切掉了，序列上看不出它曾經是兩截。

機制拆解

水管	真實機制
門太窄	AAV 裝載上限約 4.7 kb
水管太長	ABCA4 編碼序列約 6.8 kb
切成兩截、分兩趟搬進來	基因拆成兩個轉殖基因，由兩個 AAV8 載體分別遞送
端頭的特殊接頭	工程化的內含肽，各接在半段蛋白質的末端
接頭自動咬合	兩個內含肽半段在細胞內互相辨識、結合
焊接成一體，接頭脫落	蛋白質反式剪接：形成真正的胜肽鍵，內含肽把自己切除
無縫的完整水管	完整長度的原生 ABCA4 蛋白質

把這套做成藥的是 SpliceBio，一家總部在巴塞隆納的公司，技術源頭是普林斯頓 Tom Muir 實驗室多年的蛋白質剪接研究。它的產品 SB-007 用兩個 AAV8 血清型載體，目標是在視網膜的感光細胞裡重建具生物活性的 ABCA4。

為什麼「沒有痕跡」這麼重要

這是最容易被略過、卻最關鍵的一點。

其他解決 AAV 裝載限制的做法，大多會留下痕跡：

縮小版蛋白質——功能打折。
在 RNA 層次拼接——效率與精確度是問題。
在 DNA 層次重組——可能留下額外序列。

蛋白質反式剪接的產物，是序列上與原生蛋白質完全相同的一條。 內含肽把自己完整切除，接合處是一個正常的胜肽鍵。

這意味著：免疫系統不會把它認成外來物；摺疊與功能不受接縫影響；而且不需要證明「這個改造版跟原版一樣好」——因為它就是原版。

一句話總結

別人在想怎麼把基因塞進去，SpliceBio 換了個問題：不要塞基因，塞兩半蛋白質，讓細胞自己組。

為什麼重要

ABCA4 只是第一個。 AAV 那個 4.7 kb 的上限卡住的是一整類疾病——裘馨氏肌肉失養症的 dystrophin（極大）、多種遺傳性耳聾與視網膜疾病的基因、部分代謝疾病的基因，都在門外。

如果蛋白質反式剪接在人體上被證明可行，那是一個平台，不是一個藥。

還有一個容易被忽略的技術優勢：它不挑突變。 基因編輯那一類的做法通常是突變專一的——你設計一個工具去修某一個特定的突變點。而 ABCA4 已知的致病突變有上千種，如果每一種都要一個藥，這件事在商業上不可行。

基因替換不管你原本壞在哪裡：我補一條完整的好的給你。所以理論上可及的病人是全部的 Stargardt 病人，不是某個亞群。對罕見疾病來說，這是決定性的差別。

現在進度到哪：SB-007 已進入 Phase 1/2 的 ASTRA 臨床試驗，並於 2026 年 1 月完成劑量擴展階段的首例病人給藥，取得 FDA 快速通道與美歐孤兒藥資格。這個階段評估兩個劑量水準，並設有未治療對照組——在罕病的早期試驗裡設對照組並不常見，它會讓數據更有說服力。

比喻到此為止

水管的比喻在三個地方失效，而這三個失效點的方向不一樣——第一個對技術有利，第二個對技術不利。

一、水管接好之後還看得到接縫，蛋白質剪接後完全沒有痕跡。 這是比喻低估了技術。真實的產物在序列上與原生蛋白質完全相同，這正是它相對於核酸層方案的核心優勢。

二、★ 水管是你搬的，你知道兩截在同一個房間；但兩個病毒要碰巧感染到同一個細胞，是機率問題。

第二點是這項技術最實質的風險，值得展開。

一個細胞必須同時被兩個不同的病毒感染，兩半蛋白質才有機會相遇。這在數學上是一個乘積——效率必然低於單一 AAV。臨床上只能靠提高劑量來彌補，而劑量越高，免疫反應的風險越大；高劑量 AAV 在其他適應症上曾出現嚴重不良事件，這不是理論上的顧慮。

三、搬水管是一次性的，基因治療要維持很久。 AAV 送進去的基因不會整合進染色體，會隨著細胞更新逐漸稀釋。感光細胞不太分裂，所以持久性比較有利——但能維持多久，只有長期追蹤能回答。

還沒定案的事

一、首例給藥不等於有效。 Phase 1/2 的療效數據尚未公開。在數據出來之前，能說的只有「這條路走到了人身上」，不能說「這條路走通了」。

二、共感染效率還沒有量化的臨床數據。 上一節第二點的直接後果：兩個病毒要進同一個細胞的機率有多高、需要多少劑量才夠、那個劑量安不安全——這三個問題目前都是開放的。

三、平台的推廣性未經證實。 「ABCA4 成功，所以其他大基因也能做」是一個合理但尚未證實的推論。不同的蛋白質，剪接效率與摺疊行為可能差很多。

四、技術成功不等於商業成功。 眼科基因治療有前車之鑑：第一個核准的視網膜基因治療產品，商業表現遠低於預期——病人數少、定價極高、給付困難，而且一次性治療沒有續航收入。這是整個基因治療產業近年估值低迷的核心原因，跟技術好壞無關。

五、我們自己還有一項沒查證完。 技術源自 Tom Muir 實驗室這一點，我們依據的是普林斯頓校方的報導；實驗室與公司之間的正式關係（技術授權、股權、顧問）我們尚未查證。 這一條我們寫進了追蹤清單，而且給了它一個明確的到期日。

延伸閱讀

這篇講的是機制：為什麼一個尺寸問題能卡住四十年，以及「接得沒有痕跡」為什麼是重點。

如果你想知道解決 AAV 裝載限制的五條技術路線各自走到哪、以及我們寫下了哪六條「到期就回來對帳」的判定條件——其中一條是關於我們自己的紀律：如果查不出技術源頭的正式關係，這個項目就會被移出清單，不管這家公司本身多好——那些在研究筆記〈基因太大，塞不進病毒。那就切成兩半，讓它在你眼睛裡自己接回去〉裡。

來源

SpliceBio（2026-01），SpliceBio Initiates Dose-Expansion Portion of Phase 1/2 ASTRA Clinical Trial for SB-007, a Dual-AAV Gene Therapy for Stargardt Disease — 連結
BioSpace，同篇新聞稿全文 — 連結
Foundation Fighting Blindness，SpliceBio Begins Dose-Expansion Phase of Clinical Trial for Stargardt Disease Protein Splicing Therapy — 連結
European Biotechnology Magazine，SpliceBio launches Phase I/II study on dual-AAV-based therapy for Stargardt Disease — 連結
Princeton Innovation（2022），Barcelona-based SpliceBio is advancing gene therapy based on discoveries made at Princeton — 連結

本文為科學技術之教育性資訊，不構成任何投資建議或醫療建議。